文 | 氨基观察
风险这个东西，对于药企来说，应当最熟悉不过的。
根据BIO等组织发布的关于药物临床开发成功率的报告，在统计完9704个药物的1.27万个临床开发项目后，BIO发现，2011年至2020年十年间，药物开发项目从1期临床到获得FDA批准上市的成功率平均为7.9%，所需要的时间平均为10.5年。
对于国内药企来说，要面对的是比一生九死还要残酷的现实，因为还要面对出海的层层试炼。
但海外市场是更宽阔的大海，通过国际化让产品走向世界是每个药企的梦想。
那么，当药企厌恶风险之后呢？
相比自主出海，旱涝保收的对外授权模式，正在愈发受到青睐。包括一些不差钱、创新力也足够的传统大药企。
比如，恒瑞医药这艘大船在出海这条路上，正在调头。
相比当初野心勃勃推动“双艾组合”出海，恒瑞医药正在改变自己的出海战略。日前，在和《医药魔方》沟通时，恒瑞医药副总经理张连山表示，现在每个产品都愿意寻求合作。
“我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。除了成本，对外合作也是一种去风险的模式。”
风险面前，野心退位。
这对于创新药行业，又意味着什么？
出海大冒险
出海不仅是梦想，对于恒瑞医药来说，更是一次不得不进行的大冒险。
甚至于，在新的衡量标准下，有这样一种声音，出海成功与否，将是决定恒瑞医药能否保持“一哥”地位的关键。
的确，加速创新转型的恒瑞医药，走到一个十字路口。
一来，过去靠着国内市场，恒瑞医药对于海外市场的布局或许并不急迫。但在国内创新药内卷，药企纷纷出海寻找增量的情况下，国际化也被提到了更重要的高度。
而恒瑞医药，虽然早在2020年年报中就提出了“国际化”的方向，但过去几年，其国际化进展并不顺利。
二来，卡瑞利珠单抗已然落后，围绕PD-1的国际化，成为其必须拿下的一战。倘若这一搏成功，卡瑞利珠单抗也不是没有可能重回辉煌，更能改变其出海困局。
因此，恒瑞医药对于双艾组合（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）出海，寄予厚望。根据交易条款来看，恒瑞医药与合作伙伴双方Elevar合作，恒瑞医药实际负责管理海外临床试验，所有中国以外的研究费用由双方平摊。
并且，没有首付款，只有成功上市并达到一定销售额，恒瑞医药才能拿到里程碑款，最高为6亿美金；销售分成则与Elevar的净利润相关，比例在20.5%左右。
某种程度上，对于Elevar来说，这是一笔无风险的交易。而恒瑞医药之所以这样做，或许是出于对产品的信心，希望自己主导海外临床，加速上市，拿到高额的分成。毕竟，全球肝癌市场足够庞大。
去年2月份，恒瑞医药在调研中便表示，出海工作重点之一是双艾组合在海外的申报；5月，Elevar便提交了上市申请。
今年5月份，由于CMC及旅行限制等因素，FDA拒绝了双艾组合。5个月后，恒瑞医药宣布，已经重新向FDA递交了双艾组合的上市申请。
尽管三期临床结果发表在医学顶刊《柳叶刀》，但临床试验并不算完美。比如，83%的受试者都是亚洲人，试验中的白人占不足17%。这种情况，双艾组合能否成功获批尚不可知。
而眼下，恒瑞医药已经对出海策略做出了反思与调整。
在和《医药魔方》交流时，张连山表示，海外战略有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。
“过去卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组合的出海方式，放到现在，我们不会这么做，因为成本太大。
我们改变策略，任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。除了成本，对外合作也是一种去风险的模式。过去国内企业跟海外公司达成过一些合作，所谓面临退货，其实这是很正常的，钱拿到，风险也去除了。
但是实事求是来看，并不是我们的每一个产品都有对外合作的机会。”
换句话说，恒瑞医药想出海，但不想继续冒险了。
厌恶风险
说起来，恒瑞医药的转变，同样始于2023年。
1月份，江宁军加入恒瑞医药，负责公司创新药国际化、临床研究和商务拓展工作。同时，由孙飘扬、张连山、江宁军组成战略决策小组，负责公司战略和研发决策。
2月起，恒瑞医药拉开了加速出海的序幕，包括EZH2抑制剂SHR2554、TSLP单抗SHR-1905、HER1/HER2/HER4靶向药物马来酸吡咯替尼、PARP1抑制剂HRS-1167、Claudin-18.2 ADC SHR-A1904被授权出去，总交易金额超40亿美元。
其中，其与默克就HRS-1167、SHR-A1904等管线，达成最高可达14亿欧元的BD交易。这也是恒瑞医药首次与MNC达成合作。
根据协议，恒瑞医药将获得1.6亿欧元的首付款、高至9000万欧元的技术转移费和行权费，及研发里程碑付款、销售里程碑付款，总额可能高达14亿欧元。
2023年之前，恒瑞医药对于出海合作，整体趋于谨慎，或者说保守；2023年之后，其一面推进双艾组合上市，一面加速调整出海策略。
那么，是什么促成了改变？
一方面，恒瑞医药转型创新的定力没有变过。近年来，其研发投入占营收比重都在20%以上。然而，需要指出的是，其在某些方面有些保守，比如发展BD的时机、节奏等。
简单来说，恒瑞医药的国际化形式上启动并不晚，但真正的国际化晚了。
另一方面，相比biotech，恒瑞医药显得有些“大而不精”。90多个管线在研，每年研发部申请近20个新分子，整体研发投入巨大，但每个分子在筛选优化、验证程度上并不高。
在研发上无法放开手脚投入，一个可想而知的原因是，恒瑞医药花的是自己卖药挣的钱，需要考虑收支平衡。
如果不考虑融资，药物高研发、高投入的前提应该是高回报。但在国内市场，这几乎难以做到，所以必须出海。
而对一哥来说，即使在海外完成了研发，其所擅长的销售模式，在海外也未必行得通。如百济神州一般，在不同的文化语境与监管要求下，要从头开始在海外建立一支完整的研发、注册和销售队伍，难度可想而知；更何况，现实的融资环境也不容许。
眼看自主出海难以推进的情况下，要打破出海困局，或许只有一条路可走，放开合作。
张连山曾坦言，“药物按照美国市场价格在中国卖，不是我们作为一家中国企业应当去做的事情。但我们不是一个慈善组织，是一个公司，做创新需要回报，我们需要给投资者回报、给员工发工资，所以必须要把产品拿到海外的价值市场。”
至于怎么拿到海外市场，他也说了：任何一个产品，在任何临床阶段，都会寻求跟海外合作开发。
因为，成本低、风险低。
而在交足“学费”后，恒瑞医药也摸索出一种新的出海形式。
通过技术入股，与海外资本一起攒局。
在降低风险的同时，还能锁定远期收益。
大药企出海之辨
今年5月，恒瑞医药就GLP-1等产品组合的海外权益，授权给美国Hercules公司。
通过前期1.56亿元左右的研发投入，撬动总价60亿美元的交易，其中仅首付款便达到了1亿美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞医药还将获得Hercules19.9%的股份。
即使后期临床失利，其也已经收到了保底的1亿美元。通过这种合作，减少了后期高昂成本投入，分散了研发风险，又通过股权，保留了未来获得收益的权利。
看上去，一举多得。只是，有得必有失。以license out交易的方式出海，或许也就意味着丧失了一次绝佳的出海练兵机会。
这种转变背后，很现实也很真实。“随着多款产品对外许可的实现，我们可以比较快地实现海外市场的回报，这非常重要。”张连山表示。
2024年上半年，恒瑞医药的创新药收入为66.12亿元，对外许可收入为1.6亿欧元。
不止恒瑞医药，包括翰森制药等大药企也选择了这条路。这或许意味着，大部分国内药企，还没有做好出海的准备，还需要更大的“野心”。
相比短期的收入，也有市场人士认为，恒瑞医药作为一哥，BD目标应该与biotech有根本不同。
中国药企必须走出去，中国也到了需要世界级药企的时刻。
而参考日本药企的崛起，对国内药企很有借鉴意义。
如今创新药企面临的困境，与80年代的日本药企相似。内卷+医保控费趋势下，让不少国内药企倍感焦灼。与此同时，国家正在大力鼓励真正的创新。这是挑战也是机遇。
面对持续的控费趋势，越来越多日本药企将眼光放到海外，踏上出海之路。而形式也不仅仅是旱涝保收的对外专利授权模式，还包括建立合资公司等，尤其后者。
武田制药出海的第一步，便是通过与海外药企建立合资公司。通过合资公司积攒了丰富的财富和经验后，武田制药开始只身一人奔赴全球化。1998年，其开始在美国建立自己的独立子公司进行药物销售，并通过不断并购海外优质药企，拓宽自身管线。
2020年，武田跻身全球药企前十，这也是亚洲药企最好的成绩。
除了武田，安斯泰来、盐野义等药企都曾通过与大药企创办合资药企来实现出海。相比于直接将海外权益卖出，这种方式虽然早期投入更大也更艰难，但也能帮助国内药企完成经验积累。
这些日本药企走出日本，底气与野心缺一不可。
回到国内来说，在寒冬中，绝大多数biotech并没有太多选择，只能通过license out活下去。但是，对于底气更足的传统大药企呢？
一方面，它们家底殷实，经得起折腾。截至今年6月末，翰森制药账上现金及金融资产共计234.97亿元；恒瑞医药拥有现金及金融资产232.85亿元。
这样的资金储备，足以支撑国内大药企的国际化脚步。
另一方面，它们的管线储备也足够。比如恒瑞医药，SHR-A1904临床进度居前，有望与其他选手在超越Claudin18.2 FIC这条路上，一争高下。
在今年ESMO会上，恒瑞医药首次公布了SHR-A1904的数据。在治疗胃或胃食管连接部癌的I期研究中，在基线和≥1 次基线后评估的患者中，6.0 mg/kg 剂量组中，ORR 和 DCR 分别为55.6%和88.9%；8.0 mg/kg剂量组中，ORR和DCR分别为36.7%和86.7%。
整体安全性尚可，患者可耐受，大多数AE为肿瘤化疗药物所常见，临床潜力可期。
翰森制药去年底对外授权的2款管线，都具有FIC潜力。其中，B7-H3靶点全球进入临床阶段药物共9款，翰森制药的HS-20093处于二期临床，进度全球第二；进入临床阶段的B7-H4 ADC仅4款，HS-20089进度全球第一。
如果它们不去尝试，属于我们的“中国罗氏”，又从何而来呢？
